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與EMA哪種比較好?


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VARB:=((2)*(CLOSE)+HIGH+LOW)/(4); M8:=EMA(CLOSE,8); M13:=EMA(M8,13); M62:=EMA(M8,55); VAR1:=EMA(M13,62); M81:=EMA(M62,81); M144:=EMA(VAR1,144); M250:=EMA(VAR1,250); VAR2:=(CLOSE+HIGH+LOW)/(3); VAR3:=(EMA(VAR2,10)); VAR4:=(REF(V。。。5797

與EMA哪種比較好?

千呼萬喚始出來的美國FDA “Bioanalytical Method Validation Guidance for Industry” 正式版在上個月21日終於出臺了。對於FDA 的這一正式版相對於2013 與EMA哪種比較好? 年的draft改動,以及與EMA在 2011年頒佈的Guideline on bioanalytical method validation和CFDA在2015版《中國藥典》中釋出的“生物樣品定量分析方法驗證指導原則”的比較,我們訪問了大分子生物分析的專家李冬蓓博士、蔡曉燕博士和黃啟寬先生,談談他們的看法。

問:FDA這一正式版跟2013年的初稿有什麼改動?

答: 2013可以看做是FDA對行業的徵詢稿。當時FDA也的確收到了不少反饋,其中我們參與的Global Bioanalysis Consortium (GBC) on harmonization of bioanalytical guidance 大分子生物藥分會就把我們的意見反饋給FDA(見下)。 仔細比較一下,不難看出FDA還是認真考慮採納了我們的意見。從這個表格中,大家也可以抓住2018正式版與2013年draft版在大分子細則上的更新:

問:FDA 2018正式版跟 EMA 2011 年和 CFDA 2015 年發表的指導原則有沒有差異的地方?

與EMA哪種比較好? 答: 在FDA 2018 正式版裡可以看到很多與EMA 2011和CFDA 2015相呼應的地方,三大指導原則基本一致。但在一些細則上還是有差別的。我們借用FDA (2018 )列表的方式,把其與 EMA (2011)CFDA(2015)的異同列了出來。同時也把FDA(2018)裡面CC/LBA的異同總結了一下。

問: 最後請您們談談對FDA (2018)版指導原則的整體看法。

答: 這一版跟以前的指導原則版本比較起來有不少優化改革的,包括細則到整體編排上。比如把小分子化藥常用的質譜檢測(CC)和大分子生物藥常用的配體結合檢測(LBA)兩大塊合二為一;把驗證的具體要求從行文中抽取出來,以表格的形式總結出來;還把對documentation 和 report 也從行文敘述轉成表格的形式。列表的優點是讀者可以清晰地比較FDA對CC與LBA要求的差異,以及documentation和report在方法驗證階段和樣品分析階段的不同要求, 哪些內容只需要在原始記錄中儲存,哪些內容要在驗證報告中體現,一目瞭然。另外,這一版在不少方面比之前的版本可以說更嚴格了。 比如說,

把critical reagent 跟reference standard放在一起,除了不要求CoA,基本上是同一個規範高度;

要求在方法驗證和樣品分析報告裡包含instrument ID, 還建議包含 QC graphs trending;

建議所有跟approval 和labeling有關係的study都要做ISR (EMA和CFDA只是BE,tox study of each new animal species, first human, first impaired hepatic and/or renal function study有這樣要求)。

這些新要求會引起行業內的不少討論。我們認為,在規範化要求上越來越嚴謹,是行業發展的趨勢。而且,這些做法也是具有科學必要性的 。如ISR, 之前的做法只考察了檢測方法的可重複性,FDA的要求還考察了具體參與的機構和實驗人員的可重複性,是更嚴謹的做法。 當然,這一版還有一些需要FDA進一步解析的地方。 我們相信國內外的同行們都會積極的展開討論, 給FDA進一步的反饋。

參考資料:

FDA Guidance for Industry - 與EMA哪種比較好? Bioanalytical Method Validation (2001);

FDA Guidance for Industry - Bioanalytical Method Validation (DRAFT GUIDANCE) (2013);

EMA: Guideline on bioanalytical method validation (與EMA哪種比較好? 與EMA哪種比較好? 2011);

鳴謝:

李冬蓓博士:”曾任職於輝瑞、安進等國際藥企。2007年回國建立國內第一家符合國際規範的大分子藥物生物分析實驗室。有多次帶領團隊通過FDA,EMA,CFDA,OECD審計的成功經驗。李博士活躍於國內外生物分析組織,是《中國藥典 2015 版》“生物樣品分析方法驗證指導原則”攥寫人之一。中國生物分析協會(CBF)專家委員會委員。

蔡曉燕博士:曾就職於先靈葆雅、默沙東等國際藥企。美國藥協會(AAPS)常務理事。2016-2018連續三年任中國臨床藥理分析協會(CPSA)大分子分會主席。曾成功主導了著名抗癌藥物 Keytruda臨床前及臨床生物分析方法(PK、ADA、NAb)研發和驗證,以及在美國FDA的生物藥新藥申報 。著名專著包括“Bioanalysis for Biosimilars Development”《 生物類似物的生物分析》,以及多篇對FDA法規有重要影響的白皮書的第一作者。

黃啟寬:是中國生物分析論壇青年分會常務理事,多次受邀行業國際會議做學術報告(CPSA,CBF)。曾任國內最大生物分析室總監,10+年大分子生物分析經驗,負責海外業務及國內生物類似藥業務。 有多年成功的國內外政府機構審計經驗,為多個重量級新藥(Cosentyx, Keytruda,Opdivo, Yervoy等)提供PK、ADA、NAb的上市審批資料支援。

上海精翰生物(寧波熙寧)是李冬蓓博士、黃啟寬先生創辦,蔡曉燕博士為特聘高階顧問的專注於大分子生物分析的專業平臺。在上海、寧波及美國新澤西均設立GLP分析實驗室。團隊平均5年以上的專業經驗, 技術力量雄厚。為國內外藥企提供 藥物代謝, 免疫原性, 中和抗體的諮詢檢測服務。

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5分鐘認識主打與財務相關的ESG評鑑系統—MSCI ESG

值得注意的是,MSCI的ESG評鑑報告並沒有包含全世界的所有公司。以台灣為例,目前涵蓋範圍大約在100檔左右,集中在中大型股的部分。以台灣上市上櫃市場近1800檔股票來說,100檔真的是非常少的。然而,若以整體市場的權重來說,至少也涵蓋超過7成的市值了。所以說,在股票搜尋的部分,並不是每一檔股票都能夠找到相對應的報告。同樣,在基金與ETF搜尋的部分,以中大型股居多的成分股較容易找到ESG評級分數。

ESG分數是如何計算出來的?

MSCI的ESG評級系統主要衡量公司長期與財務相關的ESG風險。MSCI深耕在ESG領域已經超過40年,全球涵蓋超過8700家公司,ESG研究團隊達185人,並且與時俱進的引入了AI技術進來。接下來讓我們一起來看到這些ESG分數到底如何產生的?

ESG評級是怎麼產生的呢? 首先,MSCI蒐集了各種公開資料,包含公司揭露、政府資料、學術資料、媒體資料等等。接下來,研究團隊會依據這些資料,在35個議題上面分別給予評分,再根據議題的權重計算出三大支柱的分數。透過這三大支柱的分數,加上產業偏移分數的調整,得到最終評級。

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最後,讓我們來總結一下。在投資領域中,MSCI的ESG是被廣泛使用的,上篇ESG文章中我們也看到了他的效果。而我們今天所介紹的ESG評鑑規則,也會隨著時間變化而有所不同。比方說前年MSCI ESG的關鍵議題有37個,到現在變成35個。而涵蓋家數的部分也從前年的7500檔,到現在的8700檔。整體而言,我們可以看到他是一直有在成長並且與時俱進的。值得一提的是,在台灣市場中,目前涵蓋家數僅100檔左右稍微較少,且又都集中在中大型股。因此,在這樣的母體下所建構的指數,基本上都會偏中大型股,然隨著時間的推移,相信MSCI的ESG團隊會為我們帶來更多的coverage,讓指數建構時可以有更多的選擇,更能夠符合ESG精神。

高藥價時代 ─ 觀影響藥價之利害關係因素

藥價影響因素

圖1、藥價影響因素

在美國有為數眾多的保險公司,然缺乏一個整體的健康保險系統或機構,每間保險公司背後的承保人數量不多,對於藥品價格的談判力量不足。此外美國公辦也是最大的醫療保險Medicare,受限於Medicare Modernization 與EMA哪種比較好? Act(2003)法案的限制,使得Medicare無法跟藥廠進行藥價的協商(註2)。然政府公辦保險機構與藥廠進行價格的談判則廣泛存在於加拿大、歐盟、中東與亞洲大部分國家,在這些地區,因公權力的介入,使得保險單位負擔較低及保險受益病患可以享有更優惠的價格。根據Joshua等人的調查指出,在2000~2011年間被FDA與EMA核准的癌症藥品,在歐洲藥品的平均價格比美國便宜約10%,即便是與美國Medicare給付的藥品價格相較亦便宜約8%。IMS Health的調查指出,歐盟的癌症藥價比美國便宜約20~40%。以治療慢性骨髓癌(CML)的Glivec為例,在紐西蘭價格一劑約1,000美元,在荷蘭、西班牙與瑞士,約3,500美元,在美國則高達6,000美元(註3,4)。

在英國,英國國家健康與照顧卓越研究院(The National Institute for Health and Care Excellence, NICE)負責把關英國國家健康服務(National Health Service, NHS)(註5)對藥物給付與否的決策。舉例來講,NICE曾針對Alexion Pharmaceuticals用於治療非典型性尿毒溶血症候群(atypical hemolytic uremic syndrome)的藥物Solaris一年療程的訂價為568,583美金,要求Alexion Pharmaceuticals揭露出研究開發與製造成本,並說明成本與售價之間的關係(註6)。此外NICE亦曾針對Sanofi與Regeneron所開發的大腸直腸癌(colorectal cancer)藥物Zaltrap做出不給付的決定,其因Zaltrap作用機制與Roche(Genentech)的Avastin類似,透過抑制VEGF來降低血管新生作用,兩款藥副作用相仿,然藥效面,Zaltrap僅比Avastin多增加1.4個月的存活期,其價格卻為Avastin的兩倍,達約11,000美元/月(註7,9)。

醫療/藥事機構

雖然單一間醫療/藥事機構的藥品採購決策對整體藥物市場銷售額的影響甚微,然一間具指標性的醫學中心對特定藥品採用的象徵性意義可能大於實質面對銷售額的貢獻。美國史隆-凱特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC)也基於與英國NICE相似的理由決定不採用Zaltrap,Sanofi於2012年8月為此妥協,雖不改變Zaltrap的定價,然給予MSKCC近50%的折扣,此舉降低了醫院使用藥物的成本,可能影響醫療機構對藥品採購決策,然並無法降低保險給付的成本(註9,10,11)。

藥品給付管理公司(Pharmacy benefit management)

藥品給付管理公司(PBM)作為製藥公司、保險公司、藥事單位、患者間的中間人角色,負責處理與申報藥品給付,其會參與在藥事單位與製藥公司的藥價談判中,目的在於降低藥品費用的支出與控制醫療保險及私人企業對藥品費用的負擔。PBM公司近年來意圖透過將藥品從其藥品目錄刪除以要求製藥公司降低藥價,而製藥公司為了要讓自己的藥品仍留在PBM公司給付的藥品目錄中,可能會提供更好的價格折扣。Express Scripts為美國最具規模的PBM公司之一,病患涵蓋量約2,500萬人,其在2014年刪除了48款藥品,美國第二大PBM公司CVS Caremark分別在2012年與2014年刪除30款與70款藥品(註12)。

舉個別案例而言,Express Scripts因Gliead用於C肝治療的藥品Sovaldi(84,000美元/療程)與Harvoni(95,000美元/療程)價格昂貴,Express Scripts透過與AbbVie協商取得折扣,聲明要全面採用AbbVie治療C肝的藥品VieKira Pak(83,319美元/療程)以抵制Gliead在C肝藥品的訂價行為(註13),雖Gliead暫未退讓,但此消息出來後使其股價在連兩個交易日內重挫逾17%。此外GlaxoSmithKline用來治療氣喘、支氣管發言與慢性阻塞性肺炎(COPD)的Advair即因Express Scripts將其刪除而使得該藥品在2014年第一季銷售額下降了30%,反之競爭對手AstraZeneca之Symbicort則因此受惠,業績成長20%(同註14)。

雖然單一病患的聲音是薄弱的,然一些疾病存在病患權益團體(patient advocacy group)來為所屬疾病之病患爭取權益,包含藥價議題。在1989年,AIDS(後天免疫不全症候群)患者僅有1987年甫上市的Azidothymidine(AZT)可治療,然其訂價為8,000美元/年,在當時為最貴的藥物之一,隨即引起愛滋平權聯盟(AIDS Coalition to unleash Power, ACT UP)的抗議,該團體更要求紐約證交所停止交易AZT之藥廠Burroughs Wellcome之股票,4天後Burroughs Wellcome退讓,將AZT降價20%。此外ACT UP還向FDA要求加快藥物審查流程,以使AIDS的治療有更多藥物可供選擇,FDA後續公佈藥品的加速審查流程(Accelerated approval program),此也進一步增加AIDS藥品市場競爭的產品數量(註15)。

雖然藥廠對於藥價制定握有大部分的主導權,綜合上述可以觀察到各個利害關係單位有可能對於藥價存在一定影響力,相較於美國由藥廠自主定價、公辦保險不協商藥價的市場,臺灣由公權力強制介入的全民健康保險對藥廠之議價力量則屬於天秤的另一端。現今藥價的訂定主要依藥廠想要創造出多大的市場而定,然對於病患或整個醫療照護系統的效益是脫鉤的;從2012年FDA通過的12款抗癌藥(註16)可以觀察出,僅有3款藥有延長存活期的效果,而其中的2款藥延長的時間低於2個月,然有9款藥價格超過10,000美元/月(註17)與EMA哪種比較好? 。藥價的決定應回歸到價值,也就是醫療/藥事機構、保險公司或藥品給付管理公司可整合FDA核准藥品的因素進是否給付或藥品採購/採用的評估與決策中,並進一步據此向藥廠協商藥價;以癌症藥物為例,可採用存活率的改善或延長(例如:無惡化存活時間Progression Free Survival, PFS)、生活品質的改善(例如:生活質量調整年QALYs)與副作用的降低或改善等作為衡量藥品價值的參數之一(註18)。同樣的,藥廠也可採用以價值為基礎的訂價模式(value-based pricing),藉此向病患、醫師與給付者說明其藥品價格背後實質的證據基礎,使得藥價利害關係者更能夠接受。

(註1) 藥品給付管理公司(Pharmacy Benefit Management),作為製藥公司、保險公司、零售藥局、患者間的中間人角色,進行處方藥的管理,目的在於降低藥品費用的支出。現無統一之中文譯名,除上述外,亦稱為藥品福利管理公司、藥物供給管理公司。
(註2)與EMA哪種比較好? 美國於2010年通過的患者保護與平價醫療法案(Patient Protection and Affordable Care Act)並未賦予美國聯邦政府進行藥價協商的權利。資料來源 (最後瀏覽日期2015/02/16)
(註3,11,15)Why are drug costs so high in the United States?, Roxanne Nelson (最後瀏覽時間2015/2/16)
(與EMA哪種比較好? 註4)Compared to US practice, evidence-based reviews in Europe appear 與EMA哪種比較好? to lead to lower prices for some drugs, Joshua et al.
(註5)英國國家健康服務(National Health Service, NHS)相當於英國的國民健康保險
(註6)Rarefied drug pricing, Nature Biotechnology editorial
(註7,9)Why new drugs are so expensive- A tale of two drugs, Barry Werth (最後瀏覽時間2015/2/16)
(註8,10)In Cancer Care, Cost Matters, Peter 與EMA哪種比較好? et al (最後瀏覽時間2015/2/16)
(註12,14)Health Insurers Pressing Down on Drug Prices, Andrew Pollack (最後瀏覽時間2015/2/16)
(註13)Drug price war takes pharma back to the future, Matthew (最後瀏覽日期2015/02/16)
(註16)matinib(6,982美元/月)、Dasatinib(9,817美元/月)、Nilotinib(9,163美元/月)、Bosutinib(9,817美元/月)、Sorafenib(10,555美元/月)、Sunitinib(11,957美元/月)、Everolimus(8,984美元/月)、Temsirolimus(6,355美元/月)、Pazopanib(7,778美元/月)、Bevacizumab(11,684美元/月)、Erlotinib(5,765美元/月)、Cetuximab(24,092美元/月)、Lapatinib(與EMA哪種比較好? 5,120美元/月)、Trastuzumab(5,295美元/月)、Brentuximab(16,768美元/月)、Crizotinib(11,946美元/月)、Ipilimumab(36,540美元/月)、Venmurafenib(12,282美元/月)、Ruxolitinib(8,400美元/月)、Lenalidomide(10,103美元/月)
(註17,18)Cancer Drugs in the United States: Justum Pretium- The just price, Hagop